Genetika a poruchy vývoje pohlaví

 Stejné informace mám v přednáškách pro studenty a dopsala jsem je do české wikipedie, viz kapitola Genetika a poruchy vývoje pohlaví (DSD)

V medicíně a genetice se používá označení DSD (angl. disorder of sex development)[6], tedy poruchy pohlavního vývoje. Tyto poruchy jsou způsobeny mutacemi genů, stejně tak jako u jiných genetických a dědičných chorob. 

Pokud systém přijímá nějaký stav člověka jako nemoc, při vyšším než vzácném výskytu mezi lidmi je na výzkum, léčbu a pacienty tím trpící vynakládano mnoho státních prostředů a léčba je hrazena ze zdravoního pojištění. Hypoteticky, pokud by systém přijal nějaký stav jako normální, jakékoliv prostředky na výzkum a léčbu už by byly neobhajitelné a přestaly by se na danou věc úplně vynakládat. Dle mého názoru je silně kontraproduktivní tyto poruchy a další podobné jiné prohlašovat za typ pohlaví, neboli variantu normálního stavu. 

 Dodávám, že to bylo na konferenci "International Consensus Conference on Intersex", kde bylo dohodnuto dle návrhu Lee et al. (2006) používat termín "porucha(y) vývoje pohlaví" (DSD), který nahradil dříve používané termíny "pseudohermafroditismus", "intersex" a "změna pohlaví"[7].

Genetika a poruchy vývoje pohlaví (DSD)

Systematika DSD (z angl Disorders of sex development) musí správně odlišovat různé typy těchto poruch a tím i definovat jejich příčiny, rozeznávat je a přistupovat k jejich léčbě. Rozlišuje

A. Genetické choroby způsobené odlišnými počty pohlavních chromozomů: Klinefelterův syndrom (47,XXY, 48,XXXY,49,XXXXY), Turnerův syndrom (45,X a jiné varianty), syndrom XYY, syndrom XXX nebo jedince, kteří mají variantu genetické/chromozomální mozaiky těchto syndromů, např. 45,X0/46,XX,  47,XYY/46,XY. Tyto choroby mají příčinu v nondisjunkci/nerozdělení chromatid či chromozomů v buněčném dělení/meióze při vzniku gamet, a v mitóze, kdy se vyvíjí mozaika. Chybění chromozomů může mít také příčinu v chybě při meiotickém dělení nazývané opoždění chromozomu v anafázi. Tyto příčiny genetické, chromozomální mutace jsou náhodné a riziko jejich vzniku výrazně stoupá s věkem obou rodičů (nad 35 u žen, nad 50 let u mužů)[12]. 

Osoby s Klinefelterovým syndromem jsou muži, bývají vysocí, mají ženské ukládání tuku v těle. Bývají plodní i neplodní. S přibývajícím počtem nadbytečných X chromozomů se zvyvšuje i jejich postižení. Jsou to také muži, co mají Barrovo tělísko dle počtu nadbytečných X chromozomů[12] .

Osoby s Turnerovým syndromem jsou ženy velmi malé postavy bez sekundárních sexuálních znaků. Jsou neplodné, pokud nemají druhý X chromozom. Varianty s poškozenými druhými X chromozomy mohou být plodné. Poškozením myslím, prstencové X chormozomy, X chromozomy s delecemi a isochromozomy X. apod.[12]

Pokud je pacient mozaika Klinefelterového syndormu, nebo mozaika Turnerového syndromu a jiných, postižení bývá mírnější, protože bývá postižena jen část pacientova těla[12] .

Dále do této skupiny patří porucha s karyotypem 46,XX/46,XY, což je genetická chiméra[13], která vzniká oplozením vajíčka a pólového tělíska dvěma spermiemi  a pak splynutím dvou vytvořených zygot[12] do jedné, jednoho organismu. To je ale velice velice vzácný stav[12].

B. Dále se odlišují poruchy pohlavní steroidogeneze[14], tedy monogenní dědičné poruchy tvorby či funkce pohlavích hormonů. Tato skupina se rozděluje na:

• Choroby způsobené přítomností obojí ovariální i testikukární tkáně, dříve pojmenované jako hermafroditismy. Tito jedinci jsou velmi velmi vzácní, mají sice přítomnou tkáň obojho typu, ale vytvářejí gamety jen jednoho typu nebo žádné[14,12,13].

Patří sem 46,XX SRY poz (+) = De La Chapelle syndrom syndrom s karyotypem 46,XX, ale s abnormální pozicí SRY genu, který spouští vývoj mužské pohlaví. Choroba je označována jako X-vázaná v případě, že gen SRY je lokalizován abnormálně na X chromozomu. Příčina je v abnormální rekombinaci při párování homologních chromozomů v průběhu meiótického dělení u otce dané osoby[15,14,12]. Dle publikací jsou to fenotypově muži s ženským ukládáním tuku, ale absolutně bez přítomnosit varlat. Jsou tedy absolutně neplodní[15]. 

Dále sem patří velmi vzácná choroba způsobená mutací či delecí genu SRY. Také je to porucha primárního určení pohlaví. V databázi genetických onemocnění najdeme tuto chorobu jako 46,XY SRY(-) Sex reversal 1. Tyto osoby nemají funkční gen SRY, nespouští se jim kaskáda vývoje mužského pohlaví. Slovo sex reversal známená česky obrat k opačnému pohlaví. Jejich fentoyp je podobný osobám s Turnerovým syndromem., viz XY kompletní gonadální dysgeneze [14,12,16,13].

• Dále patří do velké DSD skupiny  genetické choroby dříve nazyvané pseudohermafroditismy. Tyto choroby jsou poruchy sekundárního určení pohlaví, pacienti mají přítomné gonadální tkáně jednoho pohlaví, ale obojetný nebo opačný vnější genitál[14,12,13]. Sem patří nejfrektovanější a nejčastěji zmiňované:

Autozomalně recesivně děděná Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH), kdy postižení mají buď velmi vážnou život ohrožující solnou variantu, protože se jim netvoří mineralokortikoidy a glukokortikoidy nebo lehčí virilizující variantu. Virilizace je u dívek změna sekundárních pohlavních znaků na mužský fenotyp z důvodů příliš vysoké hladiny mužských pohlavních hormonů androgenů. Po správné léčbě je z osob buď plodná žena nebo neplodný muž[14,12,13].  

Velká skupina dědičných X-vázaných chorob nazývaných Syndrom rezistence vůči angrogenům, neboli ang. Androgen insensivity syndrom. Bývá MAIS/mírná, PAIS/parciální, CAIS/kompletní, dříve nazývaná syndrom testikulární feminizace. Kompletní varianta znamená, že ač mají pacienti vnitřní gonády mužské, sekundární pohlavní znaky se vyvíjejí ženské, protože jejich tělo nedpovídá na přítomnost mužských androgenů,  ale ženských estrogenů. Choroba není léčitelná, osoby zůstávají neplodné. Dědí se přes matky přenašečky, postiženi mohou být její potomci s karyotypem XY, které se ale vyvíjejí s ženským nebo obojetným fenotypem (u PAIS) fenotypem[14,12,13] .

Vzácná autozomálně recesivně děděná choroba nazývaná Deficience enzymu steroidní 5-α-reduktázy [17,14,12][13]. Při této chorobě se netvoří silný mužský hormon dihydrotestosteron (DHT), který je zodpovědný za vývoj mužských sekundárních znaků. Postižení chlapci mají sekundární pohlavní znaky dívčí než se dostanu do puberty, kdy jim stoupne hladina testosteronu a jejich tělo začne vypadat jako chlapecké. Dihydrotestosteron je silnější varianta testosteronu a je odpovědný za vývoj a tvar vnějších pohlavních znaků, pro zajímavost např. délku penisu atd.[1714,12].

Dále mezi DSD patří vzácnější nadledvinové a/nebo gonádové poruchy biosyntézy pohlavních steroidů spojené s nejednoznačnými genitáliemi u jedinců 46,XX a 46,XY[13,18]:

1. Kongenitální lipoidní adrenální hyperplázie,[13][18] děděná autozomálně recesivně a způsovené mutací genu STAR[19]
2. Deficience cytochrom P450 oxidoreduktázy[13][18] způsobený mutací genu POR[20]
3. Deficience b5 oxidoreduktázy[13][18] způsobený mutací genu CYB5A[21]
4. Deficience aromatázy[13][18] způsobený mutací genu CYP19A1[22]
5. Smith-Lemli-Opitz syndrom[18] děděný autozomálně recesivně, způsobený mutací genu DHCR7[23]
6. Denys-Drash syndrom[18] děděný autozomálně dominantně, způsobený mutací genu WT1[24]

Mezi DSD patří mnoho dalších vzácných genetických monogenních poruch,[16,13] které jsou způsobeny mutacemi genů podílejích se na vývoji pohlaví, tedy primárního určení[16,13]. Fenotyp těchto chorob je gonadální dysgeneze, tedy porušený vyvoj varlete, vaječníků nebo kombinace obojího[13]. Patří sem:

1. 46,XY sex reversal 1 (zmíňeno výše), také viz XY kompletní gonadální dysgeneze [25]
2. 46,XY sex reversal 2, dědený X-vázaně a způsobený duplikací genu/lokusu NR0B1/DAX1[26]
3. 46,XY sex reversal 3, děděný autozomálně dominantně a způsobený mutací genu/lokusu NR5A1/SF1,[27] viz XY gonadální dysgeneze
4. 46,XY sex reversal 4, způsobený delecí genetického lokusu 9p24.3,[28] viz XY gonadální dysgeneze
5. 46,XY sex reversal 5, 1 pacient (rok 2023), děděný autozomálně recesivně, způsobený mutací genu/lokusu CBX2,[29] viz XY gonadální dysgeneze
6. 46,XY sex reversal 6, děděný autozomálně dominantně, způsovený mutací genu MAP3K1[30]
7. 46,XY sex reversal 7, děděný autozomálně recesivně, způsovený mutací genu DHH[31] viz XY gonadální dysgeneze
8. 46,XY sex reversal 8, děděný autozomálně recesivně, způsovený mutací lokusu AKR1C2-AKR1C4[32]
9. 46,XY sex reversal 9, děděný autozomálně dominantně, způsovený mutací genu ZFPM2[33]
10. 46,XY sex reversal 10, Kampomelická dysplázie,[34] děděna autozomálně dominantně, způsobena mutací genu SOX9[35] [13]

dále je to skupina DSD:[13]

1. 46,XX sex reversal 1 (zmíněno výše) De La Chapelle syndrom[36]
2. 46,XX sex reversal 2, děděný autozomálně dominantně, způsobený duplikací genu SOX9[37]
3. 46,XX sex reversal 3, děděný X-vázaně dominantně, způsobený delecí a duplikací genu SOX3[38]
4. 46,XX sex reversal 4, děděný autozomálně dominantně, způsobený mutací genu NR5A1/SF1[39]
5. 46,XX sex reversal, SERKAL syndrom, děděný autozomálně recesivně a způsobený mutací genu WNT4[40] [13]
6. 46,XX sex reversal, SERKAL syndrom, děděný autozomálně recesivně a způsobený mutací genu WNT4[40] [13]

Typů je velmi mnoho, ale pacientů velmi málo. Proto jich je většina neznámých. Jsou to vzácné poruchy. Společným syptomem je obrat k opačnému pohlaví. Dále si myslím, že jich je mnoho ještě nezjištěných, protože neznáme ještě všechny geny, které se svou funkcí podílejí na vývoje pohlaví. Čím více o tom čtu, dělá to na mě dojem, že se  systém evolučně snažil vytvářet nový gen s úlohou k produkci mužského pohlaví. Vývoj plodu je v ženském těle plném ženských hormónů, pokud vývoj mužského pohlaví selže, vývoj se otáčí k tomu ženskému z důvodu matčiných hormonů. Vytvořil se Y chromozom s nejdůležitějším SRY genem. On je s největší pravděpodobností kopie skupiny autozomálních genů SOX, hlavně SOX9, protože ten má velmi podobnou funci, sdílí stejnou doménu DNA jako SRY gen, ale má i jiné funkce, viz vývoj chrupavčité a kostní tkáně, viz Kampopelická dysplázie/sex reversal 10. Pokud je osoba s karyotypem 46,XX, ale má o jednu kopii genu SOX9 navíc/sex reversal 2 na autozomálním chromozomu, vyvíjí se osoba jako mužské pohlaví. Naopak pro vývoj ženského pohlaví je pravděpodobně nejdůležitější oblas DSS na X chromozomu s genem NR0B1/DAX1. Pokud je osoba 46,XY, ale má kopii tohoto genu navíc na stejném chromozomu, vyvíjí se jako ženské pohlaví [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. 

Literatura, reference

6. Poruchy pohlavní diferenciace a pohlavního zrání – WikiSkripta. www.wikiskripta.eu[online]. [cit. 2024-04-18]. Dostupné online.
7. LEE, Peter A.; NORDENSTRÖM, Anna; HOUK, Christopher P. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Hormone Research in Paediatrics. 2016, roč. 85, čís. 3, s. 158–180. Dostupné online [cit. 2024-08-27]. ISSN 1663-2818. DOI 10.1159/000442975.
12. NUSSBAUM, Robert L.; MCINNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F. Thompson and Thompson Genetics in Medicine. 8. vyd. Philadephia: Elsevier, 2016. 546 s. ISBN 978-1-4377-0696-3. Kapitola Kapitola The chromosomal and genomic basis of disease.
13.FLÜCK, Christa E.; GÜRAN, Tülay. Ambiguous Genitalia in the Newborn. Příprava vydání Kenneth R. Feingold, et. al.. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. Dostupné online. PMID: 2590
14.PRITCHARD, D.J.; KORF, B.R. Medical Genetics at a Glance. 3. vyd. [s.l.]: WileyBlackwell Publishing, 2015. Kapitola Part 8: Sexual differentiation. Abnormalities of sex differentiation, s. 43,44.
15.RAJPUT, Rajesh; JAIN, Deepak; VOHRA, Shaweta et al. De La Chapelle Syndrome: A Rare Case of Male Infertility. Asean Endocrinology journal[online]. 2016- 08-24 [cit. 2024-08-28]. Roč. Vol. 31, čís. No. 2. Dostupné online.
16.GILBERT, Scott F.Chromosomal Sex Determination in Mammals. [s.l.]: Sinauer Associates Dostupné online. (anglicky)
17. 5-alpha reductase deficiency: MedlinePlus Genetics.medlineplus.gov[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online. (anglicky)
18. WITCHEL, Selma Feldman. DISORDERS OF SEX DEVELOPMENT.Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology. 2018-04, roč. 48, s. 90–102. PMID: 29503125 PMCID: PMC5866176. Dostupné online [cit. 2024-08-28]. ISSN 1521-6934. DOI 10.1016/j.bpobgyn.2017.11.005. PMID 29503125.
19.Entry - #201710 - LIPOID CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA; LCAH - OMIM.www.omim.org[online]. [cit. 2024-08-29]. Dostupné online.
20.Entry - #613571 - DISORDERED STEROIDOGENESIS DUE TO CYTOCHROME P450 OXIDOREDUCTASE DEFICIENCY - OMIM.www.omim.org[online]. [cit. 2024-08-29]. Dostupné online.
21.Entry - *608343 - CYTOCHROME b5 REDUCTASE 4; CYB5R4 - OMIM.www.omim.org[online]. [cit. 2024-08-29]. Dostupné online.
22. Entry - #613546 - AROMATASE DEFICIENCY - OMIM.www.omim.org[online]. [cit. 2024-08-29]. Dostupné online.
23.Entry - #270400 - SMITH-LEMLI-OPITZ SYNDROME; SLOS - OMIM.www.omim.org[online]. [cit. 2024-08-29]. Dostupné online.
24.Entry - #194080 - DENYS-DRASH SYNDROME; DDS - OMIM.www.omim.org[online]. [cit. 2024-08-29]. Dostupné online.
25.Entry - #400044 - 46,XY SEX REVERSAL 1; SRXY1 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
26.Entry - #300018 - 46,XY SEX REVERSAL 2; SRXY2 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
27.Entry - #612965 - 46,XY SEX REVERSAL 3; SRXY3 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
28.Entry - #154230 - 46,XY SEX REVERSAL 4; SRXY4 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
29.Entry - #613080 - 46,XY SEX REVERSAL 5; SRXY5 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
30.Entry - #613762 - 46,XY SEX REVERSAL 6; SRXY6 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
31.Entry - #233420 - 46,XY SEX REVERSAL 7; SRXY7 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
32.Entry - #614279 - 46,XY SEX REVERSAL 8; SRXY8 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
33.Entry - #616067 - 46,XY SEX REVERSAL 9; SRXY9 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
34.BENDOVÁ, Kateřina. Kampomelická dysplázie. Kapitola 4, s. 264-266.Pediatrie pro praxi[online]. Solen, 2015 [cit. 2024-08-24]. Čís. 16, s. 264-266. [chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.solen.cz/pdfs/ped/2015/04/14.pdf
35.Entry - #616425 - 46,XY SEX REVERSAL 10; SRXY10 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
36.Entry - #400045 - 46,XX SEX REVERSAL 1; SRXX1 - OMIM. omim.org [online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online. 
37.Entry - #400045 - 46,XX SEX REVERSAL 1; SRXX1 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
38.Entry - #278850 - 46,XX SEX REVERSAL 2; SRXX2 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
39.Entry - #300833 - 46,XX SEX REVERSAL 3; SRXX3 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
40.Entry - #617480 - 46,XX SEX REVERSAL 4; SRXX4 - OMIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.
41.Entry - #611812 - 46,XX SEX REVERSAL WITH DYSGENESIS OF KIDNEYS, ADRENALS, AND LUNGS; SERKAL - MIM.omim.org[online]. [cit. 2024-08-27]. Dostupné online.